抗生素“青出于蓝”的接班者——抗菌肽

青霉素是世界上第一个应用于临床的抗感染类药物，经过多年发展，越来越多的抗生素如雨后春笋般涌现出来，但大范围和大批量使用抗生素所导致的耐药性问题也逐渐凸显。抗菌肽因其抗菌活性高、抗菌谱广、种类多、可供选择的范围广、靶菌株不易产生抗性突变等原因，被认为将有广阔的应用前景。目前，已有多种多肽抗生素正在进行临床前的可行性研究，其中magainins已经进入三期临床试验阶段。

什么是抗菌肽

抗菌肽是指体内经诱导而产生的一类具有抗菌活性的碱性多肽物质，分子量在2000～7000左右，由20～60个氨基酸残基组成。这类活性多肽多数具有强碱性、热稳定性以及广谱抗菌等特点。

抗菌肽根据其结构可大致分为四类：螺旋型、片状、延伸型和环状。有些抗菌肽完全由一个螺旋或薄片组成，而另一些则具有更复杂的结构。延伸肽的特点是缺乏可识别的结构基序。但它们含有大量的特定氨基酸，如精氨酸、色氨酸、甘氨酸和组氨酸，其三维抗菌肽结构的多样性如下图所示：

抗菌肽在昆虫防御系统中发挥关键作用的第一个证据是在1996年获得的，当时Homann及其同事证明了去除抗菌肽合成的遗传机制会使果蝇易受到真菌感染[1]。之后，随着抗菌肽在哺乳动物宿主防御中的重要作用的发现，抗菌肽的科学研究和临床应用越来越受到重视。从那时起，几乎所有的多细胞生物都发现并鉴定了抗菌肽。目前抗菌肽数据库（http://aps.unmc.edu/AP/main.php）含有超过3000种抗菌肽，预计这一数字将在未来几年进一步增加。

抗菌肽的作用机制

抗菌肽最普遍的作用机制是通过它们在细菌细胞膜上的直接活性。简而言之，抗菌肽结合导致膜电位的破坏、膜通透性的改变和代谢物的渗漏，最终导致细菌细胞死亡[2]。抗菌肽的带电性有助于它们与细菌膜相互作用的能力。大多数抗菌肽具有净正电荷，因此被称为阳离子抗菌肽。阳离子抗菌肽和阴离子细菌膜之间的静电相互作用稳定了抗菌肽与细菌膜的结合。随后，细菌膜被破坏，导致抗菌肽进入膜中，通常形成孔隙。

抗菌肽的一个优点是它们对传统抗生素存在固定的生物靶点。此外，抗菌肽的一个独特特性是它们的多种作用机制，这共同构成了其整体抗菌活性。例如，人源cathelicidin LL-37表现出直接的抗菌杀灭、免疫调节和抗生物膜活性[3]。LL-37最常见的作用是作用于细菌细胞膜，同时也能调节促发炎和抗发炎免疫反应。此外，LL-37在生理相关浓度下发挥抗生物膜活性，远低于其体外最低抑制浓度（MIC）。因此，抗菌肽，如LL-37，具有多样性和剂量依赖性的作用机制。

抗菌肽的治疗潜力

抗菌肽通过多种机制和不同途径发挥作用的能力，不仅增加了其抗菌活性，而且降低了发生耐药性的倾向。通过多种途径发挥作用可以很大程度上降低细菌同时获得多种突变的可能性，这使得抗菌肽在耐药性上具有很好的治疗潜力。此外，由于许多抗菌肽作用于细菌的细胞膜位点，细菌必须完全重新设计其细胞膜的结构才能发生突变，需要在较长时间内才可能发生多个突变[4]。在癌症化疗中，联合使用多种机制不同的药物来限制肿瘤的耐药性是很常见的[5]。然而，多种药物的使用增加了化疗的潜在副作用和毒性。因此，具有多种互补机制的单一抗菌肽药物可能具有相同的抗菌效果，且副作用最小。

抗菌肽的这些特性也产生了另一个潜在的治疗方案，即抗菌肽与抗生素联合治疗，可在很大程度上减少或绕过抗生素耐药行为的发生。例如，抗菌肽DP7联合治疗可以很好地根除金黄色葡萄球菌、大肠杆菌对万古霉素和阿奇霉素的耐药性。这表明一种药物的毒性或副作用在低剂量联合使用时可以降低的临床相关性。抗菌肽不仅表现出与抗生素的协同作用，而且还可能与免疫系统的组成部分协同作用[6]。

尽管目前有大量的天然抗菌肽发挥了不错的疗效，但依旧有很多的潜在修饰可以用来产生新的抗菌肽。例如，类肽是一种对蛋白质水解有抵抗力的肽模拟物，因此可延长其半衰期用于治疗。在这类肽模拟物中，侧链附加在氮原子上，而不是附加在α碳上。抗菌肽magainin的合成模拟物已被开发用于调节芳香基团的构象和调整分子上的总电荷。在这种magainin模拟物中也观察到增强的免疫调节活性，包括中性粒细胞趋化物和增强的巨噬细胞活化。

抗菌肽的未来展望

开发新型抗菌化合物，以避免下一次抗菌危机。大量抗菌肽正在进行临床试验，显示了其临床潜力。作为一类新型抗菌化合物，抗菌肽开发仍有许多工作要做。临床试验中的许多抗菌肽由于试验设计不当或缺乏有效性而未能推向市场。因此，对肽基抗菌剂与复杂人类环境之间相互作用的更多研究将有助于评估这些药物的真正潜力。

化学修饰抗菌肽结构。事实上，临床试验中许多化合物都经过某种化学修饰，以提高其可药用性。在这个过程中，积极利用先进的数字图书馆和建模软件的开发，将进一步优化这些化合物的开发，使其成功性和疗效不断优化。

虽然抗菌肽的设计与开发是一项意义深远的工作，但必须努力限制新型抗菌化合物的耐药率。虽然研究表明抗菌肽具有较低的抗药性倾向，但这种现象是不可避免的进化结果。不断开发多种抗菌化合物和抗菌作用机制将有助于限制抗生素耐药性的影响。此外，当一种新的抗菌药物投放市场时，需要详细的监测和管理。限制在非必要病例中使用抗菌药物，或与抗生素合用，将进一步限制耐药菌的风险。(药渡 Freesky)

参考文献：

1.LemaitreB,NicolasE,MichautL,etal.Thedorsoventralregulatorygenecassettesp?tzle/Toll/cactuscontrolsthepotentantifungalresponseinDrosophilaadults[J].Cell,1996,86(6):973-983.

2.KumarP,KizhakkedathuJN,StrausSK.Antimicrobialpeptides:diversity,mechanismofactionandstrategiestoimprovetheactivityandbiocompatibilityinvivo[J].Biomolecules,2018,8(1):4.

3.BuckiR,LeszczyńskaK,NamiotA,etal.CathelicidinLL-37:amultitaskantimicrobialpeptide[J].Archivumimmunologiaeettherapiaeexperimentalis,2010,58(1):15-25.

4.MarrAK,GooderhamWJ,HancockREW.Antibacterialpeptidesfortherapeuticuse:obstaclesandrealisticoutlook[J].Currentopinioninpharmacology,2006,6(5):468-472.

5.SuzukiN,HazamaS,IguchiH,etal.PhaseIIclinicaltrialofpeptidecocktailtherapyforpatientswithadvancedpancreaticcancer:VENUS‐PCstudy[J].Cancerscience,2017,108(1):73-80.

6.PasupuletiM,SchmidtchenA,MalmstenM.Antimicrobialpeptides:keycomponentsoftheinnateimmunesystem[J].Criticalreviewsinbiotechnology,2012,32(2):143-171.